Crestor 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg®
Rosuvastatina cálcica
COMPOSICIÓN
Cada comprimido contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg ó 40 mg de rosuvastatina (en forma de sal de calcio).
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos.
Comprimidos redondos de color amarillo (5 mg); comprimidos redondos de color rosado (10 mg y 20 mg); comprimidos ovalados de color rosado (40 mg).
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Hiperlipidemia y dislipidemia mixta
CRESTOR está indicado como coadyuvante de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de C-total, C-LDL, ApoB, C-no HDL y triglicéridos, y para aumentar las concentraciones de C-HDL en adultos con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. La dieta pobre en grasas saturadas y colesterol debe complementarse con medicamentos que modifican el perfil de lípidos cuando ha sido inadecuada la respuesta a la dieta y a intervenciones no farmacológicas por sí solas.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
CRESTOR está indicado como coadyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o solo cuando no están disponibles tales tratamientos, para reducir las concentraciones de C-LDL, C-total y ApoB en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigota.
Retraso de la progresión de la aterosclerosis
CRESTOR está indicado como coadyuvante de la dieta, para retrasar la progresión de la aterosclerosis en adultos en el marco de una estrategia terapéutica destinada a reducir el C-total y el C-LDL hasta las concentraciones deseadas.
Limitaciones de uso
No se ha determinado el efecto de CRESTOR en la morbimortalidad cardiovascular.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Información general sobre la posología
La dosis de CRESTOR varía de 5 a 40 mg una vez al día por vía oral.
CRESTOR puede administrarse en una sola dosis a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
Al empezar el tratamiento con CRESTOR o al reemplazar otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa por CRESTOR, debe utilizarse primero la dosis inicial adecuada de CRESTOR y sólo entonces ajustarla en función de la respuesta del paciente y del objetivo individualizado del tratamiento.
La dosis de 40 mg de CRESTOR se reserva exclusivamente a los pacientes que no han alcanzado su objetivo de C-LDL con la dosis de 20 mg (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
Hiperlipidemia, dislipidemia mixta y retraso de la progresión de la aterosclerosis
La dosis inicial recomendada de CRESTOR es de 10 mg una vez al día. En los pacientes con hiperlipidemia pronunciada (C-LDL >190 mg/dl) y objetivos de lípidos estrictos, puede considerarse una dosis inicial de 20 mg.
Las concentraciones de lípidos deben medirse de 2 a 4 semanas después de empezar el tratamiento o modificar la dosis de CRESTOR, ajustando la dosis en consecuencia.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
La dosis inicial recomendada de CRESTOR es de 20 mg una vez al día. La evaluación de la respuesta al tratamiento debe basarse en las concentraciones de C-LDL determinadas antes de la aféresis.
Posología en pacientes de origen asiático
En los pacientes de origen asiático debe considerarse una dosis inicial de CRESTOR de 5 mg una vez al día (véanse las secciones Uso en grupos específicos de pacientes y Farmacología clínica).
Coadministración con la ciclosporina
Se ha observado un aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes que toman CRESTOR y ciclosporina de manera concomitante. No se recomienda esta asociación con dosis de CRESTOR de 10 a 40 mg (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso e Interacciones farmacológicas).
Tratamiento hipolipemiante concomitante
La asociación de CRESTOR con la niacina o el fenofibrato puede aumentar el riesgo de efectos osteomusculares; en esta situación clínica, debe considerarse una reducción de la dosis de CRESTOR (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso e Interacciones farmacológicas).
Debe evitarse la asociación de CRESTOR con el gemfibrozilo porque el uso concomitante de estos dos medicamentos aumenta la exposición a CRESTOR; al asociar CRESTOR con el gemfibrozilo, la dosis de CRESTOR debe limitarse a 10 mg una vez al día (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso e Interacciones farmacológicas).
Posología en pacientes con insuficiencia renal grave
En los pacientes con insuficiencia renal grave (DEPCr <30 ml/min/1.73 m2) no hemodializados, la dosis de CRESTOR debe ser de 5 mg una vez al día inicialmente, sin superar 10 mg una vez al día (véanse las secciones Uso en grupos específicos de pacientes y Farmacología clínica).
CONTRAINDICACIONES
CRESTOR está contraindicado en las siguientes situaciones:
• Hipersensibilidad conocida a uno de los componentes de este producto. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con CRESTOR que han incluido exantema, prurito, urticaria y edema angioneurótico (véase la sección Reacciones adversas).
• Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas hepáticas (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
• Embarazo o posibilidad de embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente de otras sustancias derivadas del colesterol que ejercen una actividad biológica, CRESTOR puede causar lesiones fetales si se administra a mujeres embarazadas. Además, el tratamiento no parece tener efectos beneficiosos durante el embarazo y no se ha establecido su inocuidad en mujeres embarazadas. Si una paciente se embaraza durante el tratamiento, deben tenerse en cuenta los riesgos potenciales para el feto y el hecho de que no se conocen beneficios clínicos de continuar el tratamiento durante el embarazo (véanse las secciones Uso en grupos específicos de pacientes y Toxicología preclínica).
• Lactancia. Dado que otros medicamentos de esta clase se secretan en la leche materna y que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden provocar reacciones adversas graves en los lactantes, se debe aconsejar a las mujeres que necesitan un tratamiento con CRESTOR que no amamanten a sus bebés (véanse las secciones Uso en grupos específicos de pacientes).
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
Efectos osteomusculares
Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a una mioglobinuria con los inhibidores HMG-CoA reductasa, incluyendo CRESTOR. Estos riesgos pueden aparecer con cualquier dosis, pero son mayores con la dosis máxima (40 mg).
CRESTOR debe recetarse con precaución en pacientes con factores de predisposición a la miopatía (por ejemplo, edad > 65 años, hipotiroidismo mal tratado, insuficiencia renal).
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con CRESTOR puede aumentar si se coadministran otros tratamientos hipolipemiantes (fibratos o niacina), gemfibrozilo, ciclosporina o lopinavir/ritonavir (véanse las secciones Posología y forma de administración e Interacciones farmacológicas).
El tratamiento con CRETOR debe suspenderse si se producen elevaciones pronunciadas de las concentraciones de creatincinasa o si se diagnostica o se sospecha de una miopatía. El tratamiento con CRESTOR también debe interrumpirse temporalmente en cualquier paciente que presente un estado agudo y grave que indique una miopatía o que predisponga a una insuficiencia renal secundaria a una rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, deshidratación, cirugía importante, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas). Se debe advertir a todos los pacientes que señalen inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, especialmente si van acompañados de malestar general o fiebre.
Anomalías y control de las enzimas hepáticas
Se recomienda efectuar determinaciones de las enzimas hepáticas antes de empezar el tratamiento y 12 semanas después de empezarlo o de aumentar la dosis, y luego periódicamente (por ejemplo, cada semestre).
Se han notificado aumentos de las concentraciones séricas de transaminasas [AST (TGO) o ALT (TGP] con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, entre ellos CRESTOR. En la mayoría de los casos, las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron sin interrumpir el tratamiento o después de una breve interrupción del mismo. Se registraron dos casos de ictericia en los que no pudo determinarse la relación con CRESTOR y que se resolvieron después de interrumpir el tratamiento. En estos estudios no se observaron casos de insuficiencia hepática o de hepatopatía irreversible.
En un análisis combinado de los estudios controlados con placebo, se produjeron aumentos de las concentraciones séricas de transaminasas a más de 3 veces el límite superior normal en el 1.1% de los pacientes tratados con CRESTOR frente al 0.5% de los pacientes que recibieron un placebo.
Los pacientes que presentan elevaciones de las transaminasas deben vigilarse de cerca hasta la resolución de las anomalías. Si persiste una elevación de la ALT o AST >3 x LSN, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CRESTOR.
CRESTOR debe emplearse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol o que tienen antecedentes hepáticos crónicos (véase la sección Farmacología clínica). La presencia de una enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas constituye una contraindicación al uso de CRESTOR (véase la sección Contraindicaciones).
Tratamiento concomitante con anticoagulantes cumarínicos
Debe tenerse precaución al coadministrar anticoagulantes con CRESTOR debido a la potenciación de los efectos de prolongación del tiempo de protrombina /INR de los anticoagulantes cumarínicos. En los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y CRESTOR en forma concomitante, debe determinarse el INR antes de empezar el tratamiento con CRESTOR y con una frecuencia suficiente al principio del mismo para asegurarse de que no se produzca una modificación importante del INR (véase la sección Interacciones farmacológicas).
Proteinuria y hematuria
Durante el programa de estudios clínicos de CRESTOR se observaron proteinuria (resultados positivos de la prueba con tira reactiva) y hematuria microscópica en pacientes tratados con CRESTOR. Este hallazgo fue más frecuente en los pacientes tratados con 40 mg de CRESTOR que en los que recibieron dosis más bajas de CRESTOR o inhibidores de la HMG-CoA de comparación, aunque el efecto generalmente fue transitorio y no se acompañó de un deterioro de la función renal. Aunque se desconoce la importancia clínica de este hallazgo, debe considerarse una reducción de la dosis en los pacientes tratados con 40 mg de CRESTOR cuyos análisis de orina regulares muestren proteinuria y/o hematuria persistentes e inexplicables.
Efectos endocrinos
Si bien los estudios clínicos demostraron que, por sí solo, CRESTOR no reduce la concentración plasmática basal de cortisol y no altera las reservas suprarrenales, debe tenerse precaució al coadministrar CRESTOR con medicamentos capaces de reducir las concentraciones o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, tales como el ketoconazol, la espironolactona y la cimetidina.
REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas son objeto de comentarios detallados en otras secciones de la información de prescripción:
• Rabdomiólisis con mioglobinuria e insuficiencia renal aguda y miopatía (incluyendo miositis) (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
• Anomalías de las enzimas hepáticas (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
En la base de datos de los estudios clínicos controlados de CRESTOR (estudios controlados con placebo o con un fármaco de referencia) que incluyeron 5394 pacientes que recibieron el tratamiento durante un periodo medio de 15 semanas, el 1.4% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. A continuación figuran las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión del tratamiento:
• mialgia
• dolor abdominal
• náuseas
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >2%) que figuran en la base de datos de los estudios clínicos controlados de CRESTOR que incluyeron 5394 pacientes fueron:
• cefalea
• mialgia
• dolor abdominal
• astenia
• náuseas
Experiencia acumulada durante los estudios clínicos
Ya que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, la incidencia de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las incidencias registradas en estudios clínicos de otro medicamento, y pueden diferir de las incidencias observadas en la práctica clínica.
La Tabla 1 presenta las reacciones adversas que se notificaron en >2% de los pacientes, con una incidencia superior o igual a la que se observó con el placebo en los estudios clínicos controlados con placebo. Estos estudios tuvieron una duración de hasta 12 semanas.
Tabla 1. Reacciones adversas* notificadas en >2% de los pacientes tratados con CRESTOR, con una incidencia superior o igual a la observada con el placebo en los estudios controlados con placebo (% de pacientes)
* Reacciones adversas clasificadas por término preferido COSTART.
Las otras reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos consistieron en dolor abdominal, mareo, hipersensibilidad (que puede incluir exantema, prurito, urticaria y edema angioneurótico ) y pancreatitis. También se han notificado las siguientes anomalías de laboratorio: proteinuria (determinada por resultados positivos de la prueba con tira reactiva) y hematuria microscópica (véase la sección Advertencias y precauciones de uso), elevación de creatinfosfocinasa, transaminasas, glucosa, glutamil-transpeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina, así como anomalías de la función tiroidea.
En el estudio METEOR en el que participaron 981 pacientes tratados con 40 mg de rosuvastatina (n=700) o un placebo (n=281), y cuya duración media fue de 1.7 años, el 5.6% de los sujetos tratados con CRESTOR frente al 2.8% de los que recibieron un placebo suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión del tratamiento consistieron en mialgia, elevación de las enzimas hepáticas, cefalea y náuseas (véase la sección Estudios clínicos).
La Tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en >2% de los pacientes, con una incidencia superior o igual a la observada con el placebo.
Tabla 2. Reacciones adversas* notificadas en >2% de los pacientes tratados con CRESTOR, con una incidencia superior o igual a la observada con el placebo en el estudio METEOR (%de pacientes)
* Reacciones adversas clasificadas por término preferido del MedDRA.
Experiencia adquirida durante la farmacovigilancia
Desde su aprobación, se han identificado las siguientes reacciones con CRESTOR: artralgia, hepatitis, ictericia y pérdida de memoria. Dado que estas reacciones se notifican espontáneamente y que se desconoce el tamaña exacto de la población, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación de causa y efecto con la exposición al medicamento.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Ciclosporina
La ciclosporina aumentó de manera significativa la exposición a la rosuvastatina. No se recomienda la asociación de la ciclosporina con dosis de CRESTOR de 10 a 40 mg (véase las secciones Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica).
Gemfibrozilo
El gemfibrozilo aumentó de manera significativa la exposición a la rosuvastatina. Por lo tanto, debe evitarse la asociación de CRESTOR con el gemfibrozilo. Si aún así se utiliza, la dosis de CRESTOR debe limitarse a 10 mg una vez al día (véase las secciones Posología y forma de administración y Farmacología clínica).
Lopinavir / Ritonavir
En un estudio de farmacocinética, la coadministración de CRESTOR y de la asociación de dos inhibidores de la proteasa (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos produjo aumentos respectivos de aproximadamente 2 y 5 veces del ABC (0-24) y de la Cmax de la rosuvastatina en el estado de equilibrio. No se ha investigado la posible interacción entre CRESTOR y otros inhibidores de la proteasa.
Deben tenerse en cuenta los beneficios del efecto hipolipemiante de CRESTOR en los pacientes infectados por el VIH que toman lopinavir / ritonavir, así como los riesgos potenciales de esta mayor exposición a la rosuvastatina al principio del tratamiento con CRESTOR y al ajustar la dosis.
Anticoagulantes cumarínicos
CRESTOR aumentó de manera significativa el INR en pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Por lo tanto, debe tenerse precaución al coadministrar anticoagulantes cumarínicos con CRESTOR. En los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y CRESTOR en forma concomitante, debe determinarse el INR antes de empezar el tratamiento con CRESTOR y con una frecuencia suficiente al principio del mismo para asegurarse de que no se produzca una modificación importante del INR (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica)
Niacina
La coadministración de CRESTOR y niacina puede elevar el riesgo de efectos osteomusculares; en esta situación clínica debe considerarse una reducción de la dosis de CRESTOR (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
Fenofibrato
La coadministración de CRESTOR y fenofibrato no produjo aumentos de importancia clínica del ABC de la rosuvastatina o del fenofibrato. Conviene sopesar cuidadosamente los beneficios de las modificaciones adicionales de las concentraciones de lípidos que se consiguen asociando CRESTOR con fibratos, frente a los riesgos potenciales que plantea esta asociación farmacológica (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica).
USO EN GRUPOS ESPECÍFICOS DE PACIENTES
Embarazo
Categoría X.
Efectos teratógenos
CRESTOR está contraindicado en las mujeres embarazadas o que podrían embarazarse. Las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y los productos derivados del colesterol desempeñan un papel central en el desarrollo fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la suspensión del tratamiento con hipolipemiantes durante el embarazo debería tener pocos efectos en los resultados a largo plazo del tratamiento de la hiperlipidemia primaria (véase la sección Contraindicaciones).
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre CRESTOR en mujeres embarazadas. Se han notificado raramente casos de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En un análisis de alrededor de 100 embarazos objeto de una vigilancia prospectiva en mujeres tratadas con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y mortalidad fetal / mortinatalidad no superaron la incidencia prevista en la población general. No obstante, este estudio sólo permitió descartar un aumento de 3 a 4 veces del riesgo de anomalías congénitas frente a la incidencia de referencia. En el 89% de estos casos, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre, en cuanto se confirmó el embarazo.
La rosuvastatina atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos. En ratas, CRESTOR no tuvo efectos teratógenos con exposiciones sistémicas equivalentes a una dosis terapéutica de 40 mg al día en el ser humano. Con 10 a 12 veces la dosis de 40 mg al día en el ser humano, se observó una disminución de la supervivencia de las crías, del peso fetal de las hembras retraso de la osificación. En conejos, la viabilidad de las crías disminuyó y la mortalidad materna aumentó con dosis equivalentes a la de 40 mg al día en el ser humano (véase sección Toxicología preclínica).
CRESTOR puede causar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Si la paciente se embaraza durante el tratamiento con CRESTOR, debe tenerse en cuenta los riesgos potenciales para el feto y el hecho de que no se conocen beneficios clínicos de continuar el tratamiento durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si la rosuvastatina se excreta en la leche materna, pero se ha demostrado que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna. En ratas, las concentraciones de rosuvastatina en la leche materna son tres veces mayores que las concentraciones plasmáticas; sin embargo, las concentraciones del medicamento en la leche de animales quizás no reflejen exactamente las concentraciones en la leche materna humana. Ya que otro medicamento de esta clase se secreta en la leche materna y que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar reacciones adversas graves en los lactantes, debe aconsejarse a las mujeres que necesitan un tratamiento con CRESTOR que no amamanten a sus bebés (véase la sección Contraindicaciones).
Uso pediátrico
No se ha establecido la inocuidad y la eficacia de CRESTOR en los niños.
La experiencia terapéutica con CRESTOR en una población pediátrica se limita a 8 pacientes con HF homocigota. Ninguno de estos pacientes era menor de 8 años.
En un estudio de farmacocinética, 18 pacientes (9 niños y 9 niñas) de 10 a 17 años con HF heterocigota recibieron dosis orales únicas y múltiples de CRESTOR. Los valores de la Cmax y el ABC de la rosuvastatina fueron similares a los observados en adultos tratados con las mismas dosis.
Uso geriátrico
De los 10275 pacientes que participaron en los estudios clínicos de CRESTOR, 3159 (31%) tenían más de 65 años y 698 (6.8%) más de 75 años. No se observaron diferencias de seguridad y eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y según la experiencia clínica, no se han identificado diferencias de respuesta entre los ancianos y pacientes más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
El riesgo de miopatía es mayor en los pacientes de edad avanzada, por lo que CRESTOR debe recetarse con precaución en estos pacientes (véase las secciones Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica).
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina >30 ml/min/1.73 m2) no influye en la exposición a la rosuvastatina; sin embargo, ésta última aumenta en un grado clínicamente significativo en los pacientes con insuficiencia renal grave no hemodializados. La dosis de CRESTOR debe ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal grave (DEPCr <30 ml/min/1.73 m2) que no requieren hemodiálisis (véanse las secciones Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica).
Insuficiencia hepática
CRESTOR está contraindicado en los pacientes con una enfermedad hepática activa, lo cual puede incluir elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas hepáticas. Se sabe que la hepatopatía alcohólica crónica aumenta la exposición a la rosuvastatina, por lo que se requiere precaución al utilizar CRESTOR en estos pacientes (véanse las secciones Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacología clínica).
Pacientes de origen asiático
Los estudios farmacocinéticos demostraron que la mediana de la exposición a la rosuvastatina es aproximadamente 2 veces mayor en sujetos de origen asiático que en sujetos de control de raza blanca. La dosis de CRESTOR debe ajustarse en los pacientes de origen asiático (véanse las secciones Posología y forma de administración y Farmacología clínica).
SOBREDOSIS
No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. El paciente debe recibir un tratamiento sintomático y las medidas de apoyo que convengan. La hemodiálisis no aumenta de manera significativa la depuración de la rosuvastatina.
DESCRIPCION
CRESTOR (rosuvastatina cálcica) es un hipolipemiante sintético para administración oral. La denominación química de la rosuvastatina cálcica es: sal cálcica del ácido bis [(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il] (3R, 5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico] y su fórmula estructural es la siguiente:
La fórmula empírica de la rosuvastatina es (C22H27FN3O6S)2Ca, y su masa molecular es de 1001.14. La rosuvastatina cálcica es un polvo blanco amorfo, bastante soluble en agua y metanol y poco soluble en etanol. Es un compuesto hidrofílico con un coeficiente de partición (octanol / agua) de 0.13 con un pH de 7.0.
Componentes inactivos: Cada comprimido contiene celulosa microcristalina NF, lactosa monohidratada NF, fosfato de calcio tribásico NF, crospovidona NF, estearato de magnesio NF, hipromelosa NF, triacetina NF, dióxido de titanio USP, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo NF.
FARMACOLOGÍA CLINICA
Mecanismo de acción
La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol, y que limita la síntesis del mismo. Los estudios in vivo en animales y los estudios in vitro en cultivos de células animales y humanas han demostrado que la rosuvastatina se absorbe principalmente en el hígado y que ejerce un efecto selectivo en este órgano efector de la reducción del colesterol. En los estudios in vivo e in vitro, la rosuvastatina modifica el perfil de lípidos mediante dos mecanismos. Primero, aumenta el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para promover la captación y el catabolismo de las LDL y, en segundo lugar, inhibe la síntesis hepática de VLDL reduciendo la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.
Farmacocinética
• Absorción: En los estudios de farmacología clínica en el ser humano, las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzaron de 3 a 5 horas después de la administración oral. La concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC) aumentaron de manera aproximadamente proporcional a la dosis de CRESTOR. La biodisponibilidad absoluta de CRESTOR es de aproximadamente un 20%.
La administración de CRESTOR con alimentos no tuvo ningún efecto en el ABC de la rosuvastatina.
El ABC de la rosuvastatina no varía al administrar la rosuvastatina por la mañana o la noche.
• Distribución: El volumen medio de distribución de la rosuvastatina en el estado de equilibrio es de aproximadamente 134 litros. La rosuvastatina se une en un 88% a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina. Esta unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas.
• Metabolismo: El metabolismo de la rosuvastatina es limitado; aproximadamente un 10% de una dosis radiactiva se recupera en forma de metabolitos. El principal metabolito es la N-desmetil-rosuvastatina cuya formación es mediada principalmente por la encima 2C9 del citocromo P450. Los estudios in vitro han demostrado que la N-desmetil-rosuvastatina tiene aproximadamente entre una sexta parte y la mitad de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa del compuesto original. En total, el compuesto original representa más del 90% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
• Excreción: Después de la administración oral, la rosuvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (90%). La vida media de eliminación (t1/2) de la rosuvastatina es de aproximadamente 19 horas.
Después de una dosis intravenosa, alrededor del 28% del medicamento se elimina del organismo por la vía renal y el 72% por la vía hepática.
• Raza: Un análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias farmacocinéticas de importancia clínica entre los grupos de pacientes de raza blanca, hispanoamericanos y de raza negra o afrocaribeña. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos, incluido uno realizado en los Estados Unidos, revelaron una elevación de aproximadamente 2 veces de la mediana de la exposición (ABC y Cmax) en sujetos de origen asiático respecto al grupo de control de raza blanca.
• Sexo: No se observaron diferencias entre las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina de varones y mujeres.
• Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias entre las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina de la población de edad avanzada (edad > 65 años) y del resto de la población.
• Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina <30 ml/min/1.73 m2) no tuvo ninguna influencia en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentaron en un grado clínicamente significativo (aproximadamente 3 veces) en los pacientes con insuficiencia renal grave (DEPCr<30 ml/min/1.73 m2) no hemodializados con respecto a voluntarios sanos (DEPCr>80 ml/min/1.73 m2).
• Hemodiálisis: En pacientes sometidos a hemodiálisis crónica, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio fueron aproximadamente 50% mayores que las registradas en voluntarios sanos con una función renal normal.
• Insuficiencia hepática: En pacientes con una hepatopatía alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentaron moderadamente.
En pacientes de la clase A de Child-Pugh, la Cmax el ABC aumentaron un 60% y un 5%, respectivamente, con respecto a los pacientes con una función hepática normal. En los pacientes de la clase B de Child-Pugh, la Cmax y el ABC aumentaron un 100% y un 21%, respectivamente, con respecto a pacientes con una función hepática.
Interacciones farmacológicas
Enzima 3A4 del citocromo P450
La depuración de la rosuvastatina no depende en un grado clínicamente significativo del metabolismo mediado por la enzima 3A4.
Tabla 3. Efecto de medicamentos coadministrados en la exposición sistémica a la rosuvastatina
* Dosis únicas (a menos que se especifique lo contrario).
† Variación de importancia clínica (véanse las secciones Posología y forma de administración, Advertencias y precauciones especiales de uso e Interacciones farmacológicas).
Tabla 4. Efecto de la coadministración de la rosuvastatina en la exposición sistémica a otros medicamentos
EE = etinilestradiol, NG = norgestrel
* Efectos farmacodinámicos de importancia clínica (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de uso).
TOXICOLOGIA PRECLINICA
Carcinogenia, mutagenia y alteración de la fecundidad
En un estudio de carcinogenia de 104 semanas en ratas que recibieron dosis de 2, 20, 60 u 80 mg/kg/día mediante una sonda esofágica, la incidencia de pólipos del estroma uterino aumentó significativamente en las hembras tratadas con 80 mg/kg/día (exposición sistémica 20 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg/día basándose en la comparación de las ABC). No se observó una mayor incidencia de pólipos con las dosis inferiores.
En un estudio de carcinogenia de 107 semanas en ratones tratados con 10, 60 ó 200 mg/kg/día mediante una sonda esofágica, se observó un aumento de la incidencia de adenoma/carcinoma hepatocelular con la dosis de 200 mg/kg/día (exposición sistémica 20 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg/día basándose en la comparación de las ABC). No se observó una mayor incidencia de tumores hepatocelulares con las dosis inferiores.
La rosuvastatina no mostró efectos mutagénicos o clastogénicos, con o sin activación metabólica, en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, en el ensayo con células de linfoma de ratón y en el ensayo de aberraciones cromosómicas en células pulmonares de hámster chino. La rosuvastatina produjo resultados negativos en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.
En estudios de fecundidad en ratas tratadas con dosis orales de 5, 15 y 50 mg/kg/día mediante una sonda esofágica, los machos recibieron el tratamiento durante 9 semanas antes y durante el apareamiento mientras que las hembras lo recibieron 2 semanas antes y durante el apareamiento hasta el día 7 de la gestación. No se observaron efectos adversos en la fecundidad con la dosis de 50 mg/kg/día (exposición sistémica de hasta 10 veces la exposición humana tras dosis de 40 mg/día basándose en la comparación de las ABC). En los testículos de perros tratados con 30 mg/kg/día de rosuvastatina durante un mes, se observaron células espermatídicas gigantes. También se observaron células espermatídicas gigantes en monos después de 6 meses de tratamiento con 30 mg/kg/día, además de vacuolación del epitelio de los túbulos seminíferos. Las exposiciones fueron 20 veces mayores en perros y 10 veces mayores en monos que la exposición humana tras la administración de 40 mg/día basándose en una comparación de las dosis por unidad de superficie corporal. Se han observado hallazgos similares con otros medicamentos de esta clase.
Toxicología o farmacología en animales
Desarrollo embrionario y fetal
En ratas, la rosuvastatina atraviesa la barrera placentaria y se recupera en el tejido fetal y el líquido amniótico con concentraciones del 3% y 20%, respectivamente, de la concentración registrada en el plasma materno tras una dosis única de 25 mg/kg administrada mediante una sonda esofágica el día 16 de gestación. Se observó una mayor distribución en el tejido fetal (25% de la concentración plasmática materna) en conejas después de una dosis oral única de 1 mg/kg administrada mediante una sonda esofágica el día 18 de la gestación.
La administración de dosis orales de 5, 15 y 50 mg/kg/día de rosuvastatina mediante una sonda esofágica a ratas hembras antes del apareamiento y hasta el día 7 poscoito, produjo una disminución de la supervivencia de los fetos (crías hembras) y un retraso de la osificación con la dosis alta (exposición sistémica 10 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC).
La administración a ratas gestantes de dosis orales de 2, 10 y 50 mg/kg/día mediante una sonda esofágica desde el día 7 de la gestación hasta el día 21 de la lactancia (destete), produjo una disminución del peso de las crías en los grupos tratados con 50 mg/kg/día (exposición sistémica >12 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día basándose en la comparación de las dosis por unidad de superficie corporal).
La administración a conejas gestantes de dosis orales de 0.3, 1 y 3 mg/kg/día mediante una sonda esofágica desde el día 6 de la gestación hasta el día 18 de la lactancia (destete), produjo una disminución de la viabilidad fetal y mortalidad materna (exposición equivalente a la exposición humana tras la administración de 40 mg/día basándose en la comparación de las dosis por unidad de superficie corporal).
La rosuvastatina no tuvo efectos teratógenos en ratas tratadas con dosis < 25 mg/kg/día ni en conejos tratados con dosis < 3 mg/kg/día (exposiciones sistémicas equivalentes a la exposición humana tras la administración de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC o de las dosis por unidad de superficie corporal, respectivamente).
Toxicidad en el sistema nervioso central
En perros tratados con otros miembros de esta clase de medicamentos se han observado lesiones vasculares del SNC caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración de células mononucleares en el espacio perivascular. Un medicamento de esta clase con una estructura química similar produjo degeneración del nervio óptico en función de la dosis en perros (degeneración walleriana de las fibras retinogeniculadas), con una dosis que dio lugar a concentraciones plasmáticas del medicamento aproximadamente 30 veces mayores que la concentración media en seres humanos tratados con la máxima dosis recomendada. Se observaron edema, hemorragia y necrosis parcial de intersticio del plexo coroideo en una perra sacrificada en estado moribundo el día 24 que recibió 90 mg/kg/día mediante una sonda esofágica (exposición sistémica 100 veces mayor que la exposición humana tras una dosis de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC). Se observó opacidad de la córnea en perros tratados durante 52 semanas con 6 mg/kg/día mediante una sonda esofágica (exposición sistémica 20 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC). Se observaron cataratas en perros tratados durante 12 semanas con 30 mg/kg/día mediante una sonda esofágica (exposición sistémica 60 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC). Se observaron displasia retiniana y pérdida de la retina en perros tratados durante 4 semanas con 90 mg/kg/día mediante una sonda esofágica (exposición sistémica 100 veces mayor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día, basándose en la comparación de las ABC). La administración de dosis < 30 mg/kg/día (exposición sistémica < 60 veces menor que la exposición humana tras la administración de 40 mg al día basándose en la comparación de las ABC) no produjo hallazgos retinianos después de un periodo de tratamiento de hasta un año.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Hiperlipidemia y dislipidemia mixta
CRESTOR reduce las concentraciones de C-total; C-LDL, ApoB, C-no HDL y TG, y aumenta las de C-HDL en pacientes con hiperlipidemia y dislipidemia mixta.
Estudio de búsqueda de la dosis terapéutica: En un estudio multicéntrico de búsqueda de la dosis, con un diseño doble ciego, controlado con un placebo, que se llevó a cabo en pacientes con hiperlipidemia, el tratamiento con una sola dosis diaria de CRESTOR durante 6 semanas redujo significativamente las concentraciones de C-total, C-LDL, C-no HDL y ApoB con todas las dosis examinadas (Tabla 5).
Tabla 5. Relación dosis - respuesta en pacientes con hiperlipidemia (media ajustada del porcentaje de variación entre los valores iniciales y los de la semana 6)
Estudio controlado con un fármaco de referencia: CRESTOR se comparó con tres inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, simvastatina y pravastatina) en un estudio multicéntrico de búsqueda de la dosis con un diseño abierto en el que participaron 2240 pacientes con hiperlipidemia o dislipidemia mixta. Después de la aleatorización, los pacientes recibieron durante 6 semanas una sola dosis diaria de CRESTOR, atorvastatina, simvastatina o pravastatina (Figura 1 y Tabla 6).
Figura 1. Porcentaje de variación del C-LDL por dosis de CRESTOR,
atorvastatina, simvastatina y pravastatina después de 6 semanas en pacientes con
hiperlipidemia o dislipidemia mixta
Los cuadros representan los percentiles 25, 50 y 75 y los bigotes los percentiles 10 y 90.
Media inicial de C-LDL = 189 mg/dl.
Tabla 6. Porcentaje de variación del C-LDL entre el valor inicial y la semana 6 (medias de
mínimos cuadrados*) por grupo de tratamiento (muestra de 156 a 157 pacientes por
grupo)
* Los errores estándares correspondientes son de aproximadamente 1.00.
† El tratamiento con 10 mg de CRESTOR redujo las concentraciones de C-LDL significativamente
más que 10 mg de atorvastatina, 10 mg, 20 mg y 40 mg de pravastatina, y 10 mg, 20 mg y 40 mg de
simvastatina (p<0.002).
‡ El tratamiento con 20 mg de CRESTOR redujo las concentraciones de C-LDL significativamente
más que 20 mg y 40 mg de atorvastatina, 20 mg y 40 mg de pravastatina, y 20 mg, 40 mg y 80 mg de
simvastatina (p>0.002).
§ El tratamiento con 40 mg de CRESTOR redujo las concentraciones de C-LDL significativamente
más que 40 mg de atorvastatina, 40 mg de pravastatina, y 40 mg y 80 mg de simvastatina (p<0.002).
Hipercolesterolemia familiar heterocigota
Estudio controlado con un fármaco de referencia: En un estudio realizado en pacientes con HF heterocigota (media inicial de las concentraciones de LDL: 291), los pacientes se distribuyeron al azar en dos grupos: 20 mg de CRESTOR o 20 mg de atorvastatina. La dosis se incrementó cada 6 semanas. Todas las dosis produjeron reducciones significativas del C-LDL con respecto a los valores iniciales en ambos grupos de tratamiento (Tabla 7).
Tabla 7. Media del porcentaje de variación de la concentración de C-LDL con
respecto al valor inicial
* Media MC = Media de mínimos cuadrados ajustada en función del valor inicial del C-LDL
Hipercolesterolemia familiar homocigota
Estudio de ajuste de la dosis: En un estudio con un diseño abierto y con ajuste forzoso de la dosis, se evaluó la respuesta de pacientes con HF homocigota (n = 40, 8-63 años) al tratamiento con dosis de CRESTOR de 20 a 40 mg ajustadas cada 6 semanas. En la población total, la reducción media del C-LDL fue del 22% con respecto al valor inicial. Alrededor de un tercio de los pacientes obtuvieron beneficios con el aumento de la dosis de 20 mg a 40 mg pues consiguieron una reducción adicional del C-LDL de más del 6%. En los 27 pacientes que consiguieron una reducción del 15% o más del C-LDL, la reducción media fue del 30% (mediana del 28%). De los 13 pacientes que consiguieron una reducción del C-LDL <15%, 3 no presentaron ningún cambio o un aumento del C-LDL. Se observaron reducciones del C-LDL del 15% o más en 3 de 5 pacientes con receptores negativos.
Retraso de la progresión de la aterosclerosis
En el estudio METEOR (Medición de los efectos del tratamiento con 40 mg de rosuvastatina en el espesor de las túnicas íntima y media), el efecto del tratamiento con CRESTOR en la aterosclerosis de la carótida se evaluó por ecografía en modo B en pacientes con concentraciones elevadas de C-LDL, con un bajo riesgo de cardiopatía coronaria sintomática (riesgo de Framingham <10% en diez años) y con aterosclerosis subclínica confirmada por la medición del espesor de las túnicas íntima y media de la arteria carótida (ETIMAC). En este estudio clínico controlado con placebo, con un diseño doble ciego, 984 pacientes fueron aleatorizados (y 876 analizados) en una proporción de 5:2 entre el tratamiento con 40 mg de CRESTOR o un placebo una vez al día. Las ecografías de las paredes de la carótida se emplearon para determinar la variación anualizada por paciente del ETIMAC de 12 segmentos entre los valores iniciales y los valores medidos después de dos años. La diferencia estimada entre las velocidades de variación del ETIMAC máximo anualizado de los 12 segmentos de la arteria carótida entre el grupo de CRESTOR y el grupo placebo fue de -0.00145 mm/año (IC del 95%: -0.0196, -0.0093; p<0.0001).
La velocidad de variación anualizada en el grupo placebo fue de +0.0131 mm/año (p<0.0001), mientras que en el grupo de CRESTOR fue de -0.0014 mm/año (p=0.32).
Si consideramos los pacientes individuales del grupo de CRESTOR, el 52.1% no mostró ninguna progresión de la enfermedad (velocidad de variación anualizada negativa), frente al 37.7% de los pacientes del grupo placebo.
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE
Efectos osteomusculares
Se debe advertir a los pacientes que señalen inmediatamente a su médico cualquier dolor, sensibilidad, o debilidad musculares inexplicables, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.
Coadministración de antiácidos
Al combinar CRESTOR con un antiácido que contiene una asociación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, el antiácido debe tomarse al menos 2 horas después de CRESTOR.
Embarazo
Si una paciente se embaraza durante el tratamiento, deben tenerse en cuenta los riesgos potenciales para el feto y el hecho de que no se conocen beneficios clínicos de continuar el tratamiento durante el embarazo.
Enzimas hepáticas
Se recomienda efectuar pruebas de la función hepática antes de empezar el tratamiento y 12 semanas después de empezarlo o de aumentar la dosis, y luego periódicamente (por ejemplo, cada semestre).
Plazo de caducidad
Véase la fecha de caducidad en la caja de cartón externa.
Precauciones de conservación especiales
No conservar a más de 30°C.
Tamaño del envase
Véase el tamaño del envase en la caja de cartón externa.
Fecha de revisión del texto
Julio 22 de 2009
CV.000-029-575.9.0
Crestor es una marca registrada del grupo AstraZeneca.
© AstraZeneca 2008
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