SEROQUEL®
fumarato de quetiapina
Comprimidos recubiertos
Composición cualitativa y cuantitativa
Comprimido de 25 mg: comprimido recubierto de 6 mm, redondo, biconvexo, de color durazno, que contiene una cantidad de fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 25 mg de quetiapina base libre.
Comprimido de 100 mg: comprimido recubierto de 8.5 mm, redondo, biconvexo, de color amarillo, que contiene una cantidad de fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 100 mg de quetiapina base libre.
Comprimido de 200 mg: comprimido recubierto de 11mm, redondo, biconvexo, de color blanco, que contiene una cantidad de fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 200 mg de quetiapina base libre.
Comprimido de 300 mg: comprimido recubierto de 19 mm x 7.62 mm, en forma de cápsula, de color blanco, que contiene una cantidad de fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 300 mg de quetiapina base libre.
Véase la lista de excipientes en la sección “Propiedades farmacéuticas”.
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la esquizofrenia.
Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
Tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.
Posología y forma de administración
Adultos
Tratamiento de la esquizofrenia:
Seroquel debe administrarse dos veces al día, con o sin alimentos.
La dosis diaria total durante los primeros 4 días de tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4).
Del Día 4 en adelante, la dosis debe ajustarse hasta alcanzar la dosis eficaz normal de 300 a 450 mg al día. En función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente, la dosis puede ajustarse entre 150 y 750 mg al día.
Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar:
Seroquel debe administrarse dos veces al día, con o sin alimentos.
En monoterapia o en complemento de estabilizadores del humor, la dosis diaria total durante los primeros 4 días de tratamiento es de 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). La dosis puede ajustarse hasta un máximo de 800 mg al día para el Día 6, mediante incrementos de hasta 200 mg al día.
La dosis puede ajustarse entre 200 y 800 mg al día en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente. La dosis eficaz usual se ubica entre 400 y 800 mg al día.
Tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar:
Seroquel debe administrarse una vez al día, antes de dormir con o sin alimentos.
La dosis debe titularse como sigue: 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). Seroquel puede titularse a 400 mg en el día 5 e incrementarse hasta 600 mg en el día 8.
El efecto antidepresivo fue demostrado con Seroquel a dosis de 300 y 600 mg/día, sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo (Véase ‘Reacciones secundarias y adversas y Eficacia clínica’).
Pacientes de edad avanzada
Al igual que otros antipsicóticos, Seroquel debe usarse con precaución en personas de edad avanzada, en particular durante el período inicial de ajuste de la dosis. Los pacientes de edad avanzada deben empezar el tratamiento con 25 mg al día de Seroquel. La dosis puede aumentarse diariamente por incrementos de 25 a 50 mg hasta alcanzar la dosis eficaz, la cual será probablemente inferior a la que se requiere en pacientes más jóvenes.
Niños y adolescentes
No se han evaluado la seguridad y la eficacia de Seroquel en niños y adolescentes.
Insuficiencia renal y hepática
La depuración oral de la quetiapina disminuye aproximadamente un 25% en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. La quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, por lo que debe usarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática comprobada.
Los pacientes con insuficiencia renal o hepática deben empezar el tratamiento con 25 mg al día de Seroquel. La dosis debe aumentarse diariamente por incrementos de 25 a 50 mg hasta alcanzar la dosis eficaz.
Contraindicaciones
Seroquel está contraindicado en los pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neutropenia
Durante los ensayos clínicos de Seroquel se notificaron casos poco frecuentes de neutropenia grave (<0.5 x 109/L). La mayoría de estos casos se presentaron durante los dos primeros meses del tratamiento con Seroquel y no se observó ninguna relación aparente con la dosis. Los posibles factores de riesgo de neutropenia son un bajo recuento de leucocitos preexistente y antecedentes de neutropenia yatrogénica. El tratamiento con la quetiapina debe suspenderse en los pacientes con un recuento de neutrófilos <1.0 x 109/L. Tales pacientes deben ser objeto de observación para detectar posibles signos y síntomas de infección, y debe vigilarse su recuento de neutrófilos (hasta que sobrepase 1.5 x 109/L). Véase la sección “Reacciones adversas”.
Aumentos de la glucemia e hiperglucemia
En los ensayos clínicos de la quetiapina se observaron aumentos de la glucemia e hiperglucemia, así como casos ocasionales de diabetes. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto con la diabetes, se recomienda prever una supervisión clínica adecuada de los pacientes predispuestos a la diabetes. Asimismo, en los pacientes con diabetes preexistente debe vigilarse la aparición de posibles agudizaciones (véase también la sección “Reacciones adversas”).
Enfermedades cardiovasculares
Seroquel debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas, o con otros estados que predisponen a la hipotensión.
Seroquel puede provocar hipotensión ortostática, en particular durante el período inicial de ajuste de la dosis; esto es más frecuente en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes.
En los estudios clínicos, la quetiapina no se asoció con un aumento persistente de los intervalos QTc. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, debe tenerse un cuidado especial al prescribir la quetiapina con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, sobre todo en los pacientes de edad avanzada.
Crisis epilépticas
En los estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre los pacientes tratados con Seroquel y aquellos tratados con un placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos (véase la sección “Reacciones adversas”).
Síntomas extrapiramidales y discinesia tardía
En los ensayos clínicos controlados con placebo para la esquizofrenia y la manía bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente a la incidencia con el placebo, dentro el rango recomendado de dosis terapéuticas. Esto pronostica que Seroquel tiene un menor potencial que los agentes antipsicóticos estándar para inducir la discinesia tardía en los pacientes con esquizofrenia y manía bipolar. En los ensayos clínicos a corto plazo para la depresión bipolar, controlados con placebo, la incidencia de los síntomas extrapiramidales fue mayor en los pacientes tratados con Seroquel que en los pacientes tratados con el placebo (ver “Efectos indeseables”). Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de Seroquel.
Síndrome maligno por neurolépticos
El tratamiento antipsicótico, incluso con Seroquel (véase la sección “Reacciones adversas”) se ha asociado con el síndrome maligno por neurolépticos. Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de creatinfosfocinasa. En tal caso, debe suspenderse la administración de Seroquel y aplicarse un tratamiento médico adecuado.
Reacciones agudas de abstinencia
Se han observado muy raramente síntomas agudos de abstinencia tales como náuseas, vómito e insomnio después de suspender abruptamente el tratamiento con antipsicóticos. También puede presentarse una recurrencia de los síntomas psicóticos y se ha señalado la aparición de trastornos caracterizados por movimientos involuntarios (como por ejemplo acatisia, distonía y discinesia). Por lo tanto, se recomienda retirar progresivamente el medicamento.
Pacientes con demencia senil
Seroquel no ha sido aprobado para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia. En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se determinó que los ancianos con psicosis asociadas con la demencia están expuestos a un mayor riesgo de muerte que los pacientes tratados con un placebo. En dos estudios de 10 semanas controlados con un placebo sobre Seroquel en la misma población de pacientes (n=710; edad promedio de 83 años; mínima 56 años, máxima 99 años), la mortalidad fue del 5.5% en los pacientes tratados con Seroquel frente al 3.2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos estudios murieron por varias causas que corresponden a lo previsible en esta población. Estos datos no establecieron una relación de causa y efecto entre el tratamiento con Seroquel y la muerte de pacientes con demencia senil.
Interacciones
Véase también la sección “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”.
La administración concomitante de Seroquel con inductores de las enzimas hepáticas tales como la carbamazepina puede disminuir considerablemente la exposición sistémica a la quetiapina. En función de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar la posibilidad de administrar dosis mayores de Seroquel, si éste se utiliza de manera concomitante con un inductor de las enzimas hepáticas.
Durante la administración concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (tales como antimicóticos de la familia de los azoles y antibióticos de la familia de los macrólidos e inhibidores de la proteasa), las concentraciones plasmáticas de quetiapina pueden ser significativamente más altas que las observadas en los pacientes que participaron en los estudios clínicos (véase también la sección “Propiedades farmacocinéticas”). Por lo tanto, deben emplearse dosis más bajas de Seroquel. Los pacientes de edad avanzada y debilitados deben recibir una atención especial. El análisis de riesgos y beneficios debe efectuarse individualmente en cada paciente.
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En vista de los efectos básicos de la quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinar Seroquel con otros medicamentos de acción central y con el alcohol.
Cuando se administró Seroquel y litio en forma concomitante, no se modificó la farmacocinética del litio.
Al coadministrar valproato semisódico (también denominado divalproex sódico [USAN]) con Seroquel (fumarato de quetiapina), no se observaron modificaciones de importancia clínica de la farmacocinética del ácido valproico ni de la quetiapina. El valproato semisódico es un compuesto coordinado estable que se compone de valproato sódico y ácido valproico en una proporción molar de 1:1.
La farmacocinética de la quetiapina no se modificó significativamente después de la administración concomitante con los antipsicóticos risperidona o haloperidol. En cambio, la administración concomitante de Seroquel y tioridazina provocó aumentos de la depuración de la quetiapina.
La quetiapina no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de la antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiples que evaluó la farmacocinética de la quetiapina administrada antes del tratamiento con carbamazepina (un inductor conocido de las enzimas hepáticas) y durante el mismo, la administración concomitante de carbamazepina aumentó de manera significativa la depuración de la quetiapina. Este aumento de la depuración redujo la exposición sistémica a la quetiapina (medida por la ABC) hasta un promedio del 13% de la exposición registrada con la administración de la quetiapina sola, aunque en algunos pacientes el efecto fue incluso mayor. Debido a esta interacción pueden disminuir las concentraciones plasmáticas, por lo que debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de Seroquel en función de la respuesta clínica de cada paciente. Cabe notar que la máxima dosis diaria recomendada de Seroquel es de 750 mg al día para el tratamiento de la esquizofrenia y de 800 mg al día para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. El tratamiento continuo con dosis mayores debe contemplarse únicamente después de evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos para ese paciente. La coadministración de Seroquel con la fenitoína, otro inductor de las enzimas microsómicas, también aumentó la depuración de la quetiapina. Pueden necesitarse dosis mayores de Seroquel para mantener el control de los síntomas psicóticos en los pacientes que reciben de manera concomitante Seroquel y fenitoína, así como otros inductores de las enzimas hepáticas (tales como barbitúricos, rifampicina, etc.). Puede ser necesario reducir la dosis de Seroquel si se suspende el tratamiento con fenitoína, carbamazepina u otros inductores de las enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico).
La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. La farmacocinética de la quetiapina no se modificó después de la administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P450. La farmacocinética de la quetiapina no se modificó significativamente después de la administración concomitante con los antidepresivos imipramina (un inhibidor conocido de la enzima CYP2D6) o fluoxetina (un inhibidor conocido de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6). Sin embargo, se recomienda tener precaución al administrar SEROQUEL en forma concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (tales como antimicóticos de la familia de los azoles y antibióticos de la familia de los macrólidos e inhibidores de la proteasa). (Véanse también las secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Propiedades farmacocinéticas”).
Embarazo y lactancia
No se han establecido la seguridad y la eficacia de Seroquel durante el embarazo humano (véanse los resultados de los estudios de toxicología de la reproducción en animales en la sección de “Información preclínica sobre la seguridad, Estudios sobre la reproducción”). Por lo tanto, Seroquel sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los riesgos potenciales.
Se desconoce el grado de excreción de la quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento con Seroquel.
Efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Ya que Seroquel puede provocar somnolencia, se debe alertar a los pacientes sobre los riesgos de utilizar máquinas peligrosas, incluyendo vehículos automotores.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes con Seroquel consisten en somnolencia, mareo, boca seca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia. Al igual que otros antipsicóticos, Seroquel se ha asociado con síncope, síndrome maligno por neurolépticos, leucopenia, neutropenia y edema periférico.
La tabla que sigue presenta las incidencias de reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Seroquel, siguiendo la presentación recomendada por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, Grupo de trabajo III, 1995).
1 Véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.
2 Puede ocurrir somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, que suele resolverse sin interrumpir la administración de Seroquel.
3 Ocurre principalmente durante las primeras semanas de tratamiento.
4 En algunos pacientes tratados con Seroquel se han observado elevaciones asintomáticas de las concentraciones séricas de
transaminasas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones han sido generalmente reversibles sin interrumpir el tratamiento con
Seroquel.
5 Como otros antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos alfa l, Seroquel puede provocar hipotensión ortostática
acompañada de mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.
6 Se ha decidido incluir la reacción anafiláctica debido a informes de farmacovigilancia.
7 Entre los pacientes que tenían un recuento inicial de neutrófilos >1.5 x 109/L y que participaron en los estudios clínicos controlados con
un placebo sobre la monoterapia, se registró un recuento de neutrófilos <1.5 x 109/L por lo menos en una ocasión en el 1.72% de los
pacientes tratados con Seroquel frente al 0.73% con el placebo. En los estudios clínicos que se llevaron a cabo antes de la modificación
del protocolo que introdujo la exclusión de los pacientes con un recuento de neutrófilos <1.0 x 109/L durante el tratamiento, entre los
pacientes con un recuento inicial de neutrófilos > 1.5 x 109/L, se registró un recuento de neutrófilos <0.5 x 109/L por lo menos en una
ocasión en el 0.21% de los pacientes tratados con Seroquel frente al 0% de los pacientes tratados con un placebo, y un recuento de
neutrófilos de 0.5 a 1.0 x 109/L por lo menos en una ocasión en el 0.75% de los pacientes tratados con Seroquel frente al 0.11% de los
pacientes tratados con un placebo.
8 Glucemia en ayunas > 126 mg/dl o glucemia posprandial > 200 mg/dl al menos en una ocasión.
En los ensayos clínicos controlados con placebo en la esquizofrenia y la manía bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente al placebo (esquizofrenia: Seroquel 10,9%, placebo 11,3%; manía bipolar: Seroquel 15,7%, placebo 15,2%) (Ver “Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso”).
En dos estudios a corto plazo en la depresión bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales para los datos combinados fue de 11,8% para Seroquel, en comparación con 5.5% para el placebo (ver “Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso”). En estos estudios, la incidencia de los eventos adversos individuales (ej. acatisia, trastorno extrapiramidal, tremor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) en general fueron bajas y no fueron mayores que el 4% en ninguno de los grupos de tratamiento.
El tratamiento con Seroquel se asoció con pequeñas disminuciones de las concentraciones de hormonas tiroideas en función de la dosis, especialmente T4 total y T4 libre. La disminución de las concentraciones de T4 total y libre alcanzó su máximo en las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento con Seroquel, y no se observó una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, los efectos en la T4 total y libre fueron reversibles después de la suspensión del tratamiento con Seroquel, independientemente de la duración del tratamiento. Se observaron disminuciones más pequeñas de las concentraciones de T3 total y T3 inversa, pero únicamente con dosis altas. Las concentraciones de TBG no cambiaron y, de manera general, no se observaron aumentos recíprocos de TSH ni indicaciones de que Seroquel provocara hipotiroidismo de importancia clínica.
Se han señalado casos muy raros de hiperglucemia y exacerbaciones de diabetes preexistente durante el tratamiento con la quetiapina.
Como otros antipsicóticos, Seroquel puede asociarse con un aumento de peso, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento.
Como otros antipsicóticos, Seroquel puede prolongar el intervalo de QTc, aunque en los estudios clínicos no se observó un aumento persistente (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Se han observado reacciones agudas de abstinencia (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Sobredosis
En los estudios clínicos, se notificaron casos de supervivientes que tomaron sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes que recibieron sobredosis no presentaron reacciones adversas o se recuperaron por completo. Se registró un fallecimiento en un estudio clínico tras una sobredosis de 13.6 gramos de quetiapina sola.
Durante la farmacovigilancia se han notificado casos muy raros de sobredosis de quetiapina sola, que condujeron a la muerte o a coma.
Los pacientes con una enfermedad cardiovascular preexistente grave pueden estar expuestos a un mayor riesgo en caso de sobredosis (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo: Enfermedades concomitantes”).
En general, los signos y síntomas comunicados correspondieron a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. No existe un antídoto específico de la quetiapina. En casos de intoxicación severa debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos de terapia intensiva, tales como mantener las vías respiratorias abiertas, garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas y supervisar y apoyar el funcionamiento del aparato cardiovascular.
Debe mantenerse una supervisión médica estrecha hasta que el paciente se recupere.
Propiedades farmacológicas
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico : Antipsicóticos
Clasificación terapéutica : N05A H04
Mecanismo de acción
La quetiapina es un antipsicótico atípico. La quetiapina y su metabolito activo en el plasma humano, N-desalquil-quetiapina, tienen interacciones con una gran variedad de receptores de neurotransmisores. La quetiapina y la N-desalquil-quetiapina muestran una gran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y por los receptores de dopamina D1 y D2. Se considera que esta combinación de efectos antagónicos en los receptores y de una mayor selectividad hacia los receptores 5HT2 con respecto a los receptores de dopamina D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas de SEROQUEL y a la baja frecuencia de SEP asociados con este fármaco. Además, la N-desalquil-quetiapina muestra una gran afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). La quetiapina y la N-desalquil-quetiapina también muestran una gran afinidad por los receptores histaminérgicos y adrenérgicos alfa1, y una menor afinidad por los receptores adrenérgicos alfa2, y los receptores de serotonina 5HT1A. La quetiapina no muestra una afinidad apreciable por los receptores colinérgicos, muscarínicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos
La quetiapina produce resultados positivos en los ensayos de actividad antipsicótica, como por ejemplo el ensayo de evitación condicionada. Asimismo, invierte la acción de los agonistas dopamínicos, según mediciones basadas en el comportamiento o mediciones electrofisiológicas, y eleva las concentraciones de metabolitos de la dopamina, un indicador neuroquímico del bloqueo de los receptores de dopamina D2.
Los resultados de estudios en animales que permiten pronosticar el riesgo de causar síntomas extrapiramidales (SEP) revelaron que la quetiapina sólo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores de dopamina D2, que la quetiapina provoca una disminución selectiva de la activación de las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas A10 con respecto a la de las neuronas nigroestriatales A9 implicadas en la función motora, y que la quetiapina muestra una mínima capacidad distónica en monos sensibilizados a los neurolépticos.
Se desconoce en qué medida el metabolito N-desalquil-quetiapina contribuye a la actividad farmacológica de Seroquel en el ser humano.
Eficacia clínica
Seroquel no produce aumentos sostenidos de la prolactina. En un estudio clínico en el que se administraron dosis fijas múltiples, no se detectaron diferencias en los niveles de prolactina medidos al final del estudio entre los pacientes tratados con dosis de Seroquel dentro de los límites recomendados y los que recibieron un placebo.
Esquizofrenia
En los estudios clínicos, se ha demostrado que Seroquel es eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. En un estudio comparativo con la clorpromazina y en dos estudios comparativos con el haloperidol, Seroquel mostró una eficacia similar a corto plazo.
En tres ensayos clínicos controlados con placebo que utilizaron dosis variables de Seroquel, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con Seroquel y placebo en cuanto a la incidencia de síntomas extrapiramidales o el uso de anticolinérgicos. Un ensayo clínico controlado con placebo que evaluó dosis fijas de Seroquel en un rango de 75 a 750 mg/día no reveló alguna evidencia de un aumento de los síntomas extrapiramidales o del uso de anticolinérgicos concomitantes.
Manía Bipolar
Los estudios clínicos demostraron que, tanto en monoterapia como en forma de un tratamiento complementario, Seroquel es eficaz para reducir los síntomas maníacos en pacientes con manía bipolar. En la última semana, la mediana de la dosis de Seroquel fue en promedio de aproximadamente 600 mg en los pacientes que respondieron al tratamiento, y estuvo comprendida entre 400 y 800 mg al día en alrededor del 85% de ellos.
En cuatro estudios placebo controlados que evaluaron dosis de Seroquel de hasta 800 mg para el tratamiento de la manía bipolar (dos estudios sobre la monoterapia y dos sobre Seroquel en complemento del litio o del valproato semisódico), no se observaron diferencias entre los grupos tratados con Seroquel o con un placebo en la incidencia de SEP ni en el uso concomitante de anticolinérgicos.
Depresión Bipolar
En dos ensayos clínicos que incluyeron a pacientes bipolares I, bipolares II y pacientes con y sin cursos cíclicos rápidos, se demostró que Seroquel es eficaz en los pacientes con depresión bipolar en dosis de 300 y 600 mg/día; sin embargo, no se vio algún beneficio adicional con la dosis de 600 mg.
En ambos estudios, Seroquel fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total MADRS. El efecto antidepresivo de Seroquel fue significativo en el día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (semana 8). El tratamiento con Seroquel 300 mg o 600 mg al acostarse redujo los síntomas depresivos y los síntomas de ansiedad en los pacientes con una depresión bipolar. Con ambas dosis de Seroquel, hubo menos episodios de manía que surgió con el tratamiento, en comparación con el placebo.
Para el grupo con la dosis de 300 mg, se observaron las mejorías estadísticamente significativas en comparación con el placebo en las reducciones del pensamiento suicida, medido por el ítem 10 de la escala MADRS y la calidad de vida y satisfacción globales relacionadas con diversas áreas del funcionamiento, medidas usando la escala Q-LES-Q (SF).
En dos ensayos controlados con placebo, que evaluaron dosis de 300 y 600 mg/día de Seroquel para el tratamiento de la depresión bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue mayor en los grupos bajo tratamiento con Seroquel, en comparación con los grupos tratados con el placebo. El uso concomitante de anticolinérgicos fue similar en los grupos de tratamiento.
Propiedades farmacocinéticas
La quetiapina muestra una buena absorción y un amplio metabolismo después de la administración oral. La administración con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de la quetiapina. La quetiapina se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente un 83%. Las concentraciones molares del metabolito activo N-desalquil-quetiapina en el estado de equilibrio son del 35% de las concentraciones de quetiapina. Las vidas medias de eliminación de la quetiapina y de la N-desalquil-quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.
Los estudios clínicos demostraron que Seroquel es eficaz para tratar la esquizofrenia y la manía cuando se administra dos veces al día. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) que determinó que la ocupación de los receptores de quetiapina 5HT2 y dopamina D2 se mantiene durante un período de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 800 mg al día.
La farmacocinética de la quetiapina y de la N-desalquil-quetiapina son lineales en el intervalo de dosis aprobado y no difiere entre hombres y mujeres.
La depuración media de la quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente un 30% a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años.
La depuración plasmática media de la quetiapina disminuyó en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/minuto/1.73 m2) y en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable), pero los valores individuales se encontraron dentro de los límites normales. La fracción molar media de la dosis de quetiapina libre y del metabolito plasmático activo N-desalquil-quetiapina que se excreta en la orina es inferior al 5%.
La quetiapina se metaboliza ampliamente, ya que después de la administración de quetiapina marcada con radioactividad, el compuesto original representa menos del 5% de las substancias relacionadas con el medicamento detectadas en forma intacta en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces.
La depuración plasmática media de la quetiapina desminuye aproximadamente un 25% en los sujetos con disfunción hepática (cirrosis alcohólica estable). Dado que la quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se prevén mayores concentraciones plasmáticas en la población con insuficiencia hepática, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en tales pacientes (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. La formación y eliminación de la N-desalquil-quetiapina son mediadas principalmente por la CYP3A4.
En un estudio de dosis múltiples que se realizó en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de la quetiapina administrada antes del tratamiento con el ketoconazol y durante el mismo, la administración concomitante produjo un aumento de los valores medios de Cmax y ABC (área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo) de la quetiapina del 235% y 522%, respectivamente, con una disminución correspondiente del 84% de la depuración oral media. En promedio, la vida media de la quetiapina aumentó de 2.6 a 6.8 horas, mientras que el tmax medio siguió igual.
Se determinó que la quetiapina y varios de sus metabolitos (incluida la N-desalquil-quetiapina) son inhibidores débiles in vitro de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 humano. Esta inhibición del CYP in vitro se observa con concentraciones aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las alcanzadas después de la administración de 300 a 800 mg al día en seres humanos. En vista de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de la quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento medido por las enzimas del citocromo P450.
Información preclínica sobre la seguridad
Estudios de toxicidad aguda
La quetiapina muestra una baja toxicidad aguda. Los hallazgos en ratones y ratas después de la administración oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg) fueron característicos de un medicamento neuroléptico eficaz y abarcaron: disminución de la actividad motora, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, babeo y convulsiones.
Estudios de toxicidad con la administración repetida
En estudios de dosis múltiples realizados en ratas, perros y monos, la quetiapina produjo los efectos previsibles de un medicamento antipsicótico sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, sedación con dosis bajas y temblor, convulsiones y postración con dosis altas).
La hiperprolactinemia, provocada por la actividad antagonista de la quetiapina o de sus metabolitos en los receptores de dopamina D2, varió entre especies pero fue más pronunciada en ratas; se observó una variedad de efectos similares a éste en el estudio de 12 meses, tales como hiperplasia mamaria, aumento del peso de la hipófisis, disminución del peso del útero y aceleración del crecimiento de las hembras.
En ratones, ratas y monos, se observaron efectos morfológicos y funcionales reversibles en el hígado, compatibles con la inducción de enzimas hepáticas.
En ratas y monos se observaron hipertrofia de las células foliculares tiroideas y cambios simultáneos de las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas.
La pigmentación de distintos tejidos, en particular la tiroides, no se asoció con efectos morfológicos ni funcionales.
En perros ocurrieron aumentos transitorios de la frecuencia cardiaca, sin efecto alguno sobre la presión arterial.
Las cataratas triangulares posteriores que se observaron después de 6 meses en perros con la dosis de 100 mg/kg/día fueron compatibles con la inhibición de la biosíntesis del colesterol en el cristalino. No se observaron cataratas en macacos tratados con dosis de hasta 225 mg/kg/día, ni en roedores. La supervisión realizada durante los estudios clínicos en el ser humano no reveló opacidades de la córnea relacionadas con el medicamento.
No se observaron signos de reducción de los neutrófilos ni de agranulocitosis en ninguno de los estudios de toxicidad.
Estudios de carcinogenia
En el estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día), la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembras, a raíz de la hiperprolactinemia prolongada.
En ratas (250 mg/kg/día) y ratones (250 y 750 mg/kg/día) machos, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas benignos de las células foliculares tiroideas, compatible con los mecanismos conocidos propios de los roedores y resultantes de un aumento de la depuración hepática de tiroxina.
Estudios sobre la reproducción
Si bien en ratas se observaron efectos relacionados con los niveles elevados de prolactina (reducción marginal de la fertilidad de los machos y pseudogestación, prolongación de los períodos de diestro, aumento del intervalo antes del coito y reducción de la tasa de gestación), éstos no se aplican directamente a los seres humanos debido a las diferencias existentes entre las especies en cuanto al control hormonal de la reproducción.
La quetiapina no mostró efectos teratógenos.
Estudios de mutagenia
Los estudios sobre toxicidad genética realizados con la quetiapina demuestran que no es un medicamento mutágeno o clastógeno.
Propiedades farmacéuticas
Lista de excipientes
Precauciones especiales de almacenamiento
No conservar a más de 30oC.
Plazo de caducidad
Véase la fecha de caducidad en la caja externa.
Tamaño del envase
Véase el tamaño del envase en la caja externa.
Fecha de revisión del texto
Julio 22 de 2009
CNS.000-252-066.2.0
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